La présence d'un établissement d'accueil et de soins de pauvres malades et "passants", le Grand hôtel-Dieu, est avérée à Sens dès le milieu du XIIe s. Il est bâti place Saint-Étienne sur un terrain donné par les chanoines du chapitre archicathédral de la ville. Parallèlement, de nombreuses maisons de charité chargées de l'accueil des pauvres passants sont fondées à proximité ou sous la protection d'abbayes ou de paroisses sénonaises. Entre le milieu du XVIe s. et 1695, ces établissements sont progressivement annexés à l'hôtel-Dieu ; seul l'hôpital général, établi dès avril 1713 et destiné à recevoir des mendiants valides et des orphelins indigents, conserve son indépendance jusqu'aux lois des 7 frimaire et 20 ventôse an V marquant sa fusion avec une partie de l'hôtel-Dieu, sous le nom de bureau de bienfaisance. La période révolutionnaire marque une importante évolution dans l'organisation administrative et structurelle de l'hôtel-Dieu. Par les lois du 19 mars 1793 et du 24 messidor an II, l'ensemble de ses biens est remis à l'État, seul désormais chargé de la distribution des secours. La loi du 16 vendémiaire an V, en abrogeant celle de l'an II lui restitue ses biens, ceux déjà vendus sont remplacés par d'autres confisqués aux émigrés. Dès l'an IX, afin de rembourser les importantes dépenses engagées pour l'accueil des enfants abandonnés et des militaires malades ou blessés, l'État transfère de nombreux titres de rente à l'hôtel-Dieu, devenu maison ou hospice d'humanité dès les premières années de la Révolution.

Le séquestre des bâtiments de l'abbaye Saint-Jean de Sens, en 1792, va permettre la translation des bâtiments installés place Saint-Étienne et devenus totalement inadapté à l'accueil des malades vers les anciens espaces abbatiaux désormais vacants.

À partir de brumaire an III, un espace de soins à destination des militaires est crée dans les bâtiments de l'hospice civil. De structure provisoire, il deviendra rapidement définitif avec l'afflux des nombreux blessés et malades des armées révolutionnaires puis napoléoniennes (entre 700 à 800 par an). Dès ce moment, l'hospice prend le nom d'hôpital mixte, et en 1806 se dote de salles spécifiques.

La maison des Orphelines, fondée en 1693 à destination des pauvres jeunes filles sénonaises orphelines de père et de mère, est, quant à elle, rattachée administrativement à l'hospice en l'an V ; elle prendra le nom d'Orphelinat Bellocier, en souvenir de son fondateur, en 1881.

En 1807, l'effectif de la population hospitalière s'élève à 50 malades civils, 28 orphelines et plus de 100 enfants abandonnés.

Un siècle plus tard à la faveur d'importants travaux menés à partir du milieu du XIXe s., l'établissement est désormais en capacité d'accueillir annuellement 669 patients, dont 273 en médecine, 257 en chirurgie et 75 femmes en maternité. Outre ses nombreux domaines agricoles, dispersés dans tout le nord du département et dans l'Aube, l'hôpital possède également de nombreux immeubles à Sens, dont la location lui permet de disposer de revenus supplémentaires utilisés aux différents travaux.